长出第二副骨骼的人

利维坦2020-10-10 15:06:39

哈里·伊斯特雷克死后的骨架。他于1973年去世前不久决定把遗体捐出供科学研究之用


利维坦按:罕见病是人体生物学的天然实验。一个基因的微小改变可能导致完全不同的结果——反过来说,我们也得以窥见,在正常情况下人体是如何运作的。


这篇文章很长,但非常耐读,是我最近读到的长报道里面比较好的文章之一。


另外,译者的这段话也足以说明了我的内心感受:“我想,大家看到开篇那张图片时,因为看不到太多细节,所以感受不会太明显。但读到对症状的描述时,一定会有一种蚂蚁啃骨头的感觉,这就是我在翻译时感觉。为了更准确地了解这种我从未听说过的疾病,我在维基和IFOPA网站找到了哈里的其他图片,于是立即对如芒在背有了深刻体会。可以想像哈里带着僵硬的身体,以及这些骨刺生活了40年是一种怎样的煎熬。”

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文/CARL ZIMMER

译/野旷天低树


1958年,当珍妮·皮珀刚刚出生时只有一件事不对劲:她的大脚趾短而且弯曲,医生给她的脚趾装上支架就让她回家了。两个月后,皮珀的后脑勺鼓起了一个球形的大包,她的父母不明白怎么了:她的头既没有磕到摇篮的边上,也没有抓伤而受到感染。肿胀来得很快,几天之后,又同样迅速地消失了。


当皮珀的妈妈注意到她无法像她的哥哥姐姐们一样张大嘴巴时,就带她第一次去看了医生,看看她身上的这些看似随意出现的症状有没有什么解释。以后她还会看形形色色的各种医生。皮珀4岁时,Mayo医学中心确诊了她的疾病:进行性肌肉骨化症(FOP)


皮珀的父母对这个名称一无所知,这并不奇怪,因为这是一种极其罕见的疾病,每200万人才有一人患病。


这次确诊意味着,在皮珀的一生里,她会长出第二副骨骼。几年后,她的身体里会四处生长新的骨头,有些会和原有的融合在一起,最终她会被自己的骨骼困住,动弹不得。Mayo医学中心的医生没有告诉皮珀的父母这一点,他们只是说,皮珀活不了太久。


珍妮·皮珀,她成立了国际进行性肌肉骨化症协会(IFOPA),总共有12位创始会员。


“基本上,我父母所知道的就是,什么办法也没有,”皮珀这样对我说。“他们应该把我带回家,珍惜与我在一起的时光,因为我很可能活不到10岁。”十月,我们在佛罗里达州Oviedo的一间办公室里见面,办公室挂着一块窄长的牌子:国际进行性肌肉骨化症协会。皮珀在25年前成立了这家协会,并一直担任会长。她穿着窄腰的黑裙子和黑白条纹衬衣,手指上戴着一个黑色花朵形状的大戒指,她的头发染成了桃红色。


皮珀坐在一个笨重的电动轮椅里,靠背往后仰了30度。她的手臂交叉着,好像一个对学生失去耐心的教师一样。她的左手紧贴着右上臂,我都可以看见她左臂皮肤下面的骨头:长而弯曲,形状古怪。


“很高兴终于见到你了,”我走进办公室的时候她这样对我说。她的脸几乎是完全僵住的;她只能通过往下往两边移动下唇来说话。骨头使得她的脖子丧失了活动能力,她只能斜着眼睛看着我。她的右手放在轮椅的摇杆上,她全身也只有右手有一个关节能自由活动。她抬起右手,向我摆了过来,我们握了手。


皮珀的病症极其罕见——但尽管如此,她却有许多病友。在美国,任一种患者少于20万人的病症即归为罕见病,此类疾病有7000多种,总计有2500到3000万美国人不幸罹患。


这些疾病的症状可能各不相同,但患者的经历有许多相似之处。罕见病经常是长期未能诊出或是误诊。一旦确诊出患有罕见病,许多人又面临无药可医的境地。不光是医生们没有治疗方案,而且常常是连疾病的根本原因都知之甚少。这种情况一直以来都未有改变,罕见病患者对此也很少抱有希望,医学研究机构也认为相关研究是注定没有结果,把资源投向了更常见的疾病,比如癌症和心脏病。


1998年,本刊曾刊登过一则故事,介绍了科学家们在FOP研究上所进行的早期尝试。以那之后,他们取得了突破性进展,其中部分有赖于细胞和DNA研究的新方法,部分则归功于珍妮·皮珀。


从1980年代起,皮珀建立了一个FOP患者的网络。如今她已经与全球500多位同病中人取得了联系——在全球所有患者中,这一数字所占的比例已经相当大了。而且这一团体的成员们合力做到了医疗机构所做不到的事情:他们筹资建立了一间专门研究FOP的实验室,并且帮助它运行了20多年之久。他们捐出自己的血液、DNA甚至牙齿供研究之用。


同时,医疗机构自身也将研究方向转向了罕见疾病,尽管关注者注定有限,但仍然设法为研究筹集资助。与皮珀的不懈努力一起,这一根本转变使得科学家最终找到了引起疾病的突变基因,并且开始研究可以用于治疗的药物,甚至有可能最终治愈。


虽然罕见病仍然是人类疾病中最严重的类型,但要说医学界从来没有像现在这样有把握,这种说法也并非夸大其辞。


皮珀的父母知道她的诊断结果后,并没有告诉她。在密歇根州的Ypsilanti,她像普通孩子一样踢球,骑自行车,直到8岁时才意识自己的病症。


“我清楚地记得,因为周日学校有活动,我要穿戴好,”她告诉我说。她发现自己怎么也不能把左手从袖子里穿进去了。“我的左手腕向后僵住了,一点也动不了”——这是因为她的胳膊里长出了一根新的骨头。


皮珀的医生从她的左前臂取了一些肌肉组织进行活检,之后她打了六周的石膏。石膏取下来后,她的肘部无法弯曲了,因为新长出的骨头让肘关节也僵住了。


之后十年,皮珀长出了更多的骨头——她背后的骨头已经长在一起成为僵硬的骨板,右肘动不了,左髋也僵住了——她对疼痛早已习以为常。


但和大多数孩子一样,她学会了适应。左手不能再写字了,就学着用右手;左腿动不了了,她就用胳膊拄着拐杖,前倾着身体走路。她甚至学会了开车。高中毕业后,皮珀独自住在一间公寓里,还在当地的一所大学上课。


后来她摔了一跤,因为疼痛,她不得不在床上躺了三天。她父母那时刚在佛罗里达州退休不久,求她搬过去一起住。她只好同意了,改在中佛罗里达大学注了册。她在那时取得了社会工作的学士学位,在养老院和康复中心实习。1985年,毕业才三周的皮珀在父母的家里被毯子绊倒了。“我的屁股撞到茶几的角上,”她说,“我的人生从此改变了。”


作为对跌倒的回应,她的身体长出了一根赘生骨。她能感觉到右髋部在那里僵住了。她知道,如果不能阻止它,她很可能再也无法走路了。在跌倒之前,皮珀本来计划从事社工工作。现在她自己都不能穿衣服,最要命的是,她孤单一人。她曾以为,在世界上的60多亿人里,只有她长了第二副骨骼。


“我不知道如何解释,”她告诉我说。“我从未想过——还有别人吗?还会有别人吗?——我以为只有我一个人有这种病。我从不知道还有别人也有。


皮珀找到她在密歇根州的医生,她想把动不了的髋关节换成一个人工关节。于是她被转给了国家卫生研究院的内科医生迈克尔·札斯洛夫。札斯洛夫是基因学家,有时他会遇到一些患有罕见基因缺陷的病人;1978年,他遇到一个患有FOP的小女孩。“我从来没有见过这种情况,”札斯洛夫告诉我。“我完全不知道这是什么病。”

内科医生迈克尔·札斯洛夫,1978年,他遇到一个患有FOP的小女孩。


札斯洛夫问他的指导教授,当时世界最顶尖的临床基因学家维克多·麦库西克,是什么引起了FOP,麦库西克告诉他自己也是一无所知。于是札斯洛夫前往医学图书馆寻找答案。

临床基因学家维克多·麦库西克


第一个有关此病的详细记录可以追溯到1736年。伦敦一位名叫约翰·弗雷克的医生给皇家学会写了一封信,描述他刚遇到的一个病人:


一个男孩走进医院,问我们有没有什么办法可以治他的病。这个男孩外表看起来挺健康,年纪大约14岁,他背上有许多大肿块,是三年前开始出现的,并且在不断生长,许多肿块长到有小面包那么大,特别是左侧的肿块。


FOP患者的背部


弗雷克写到男孩的每一块颈椎和肋骨都长出多余的骨头:“他的整个背部都长到了一起,就像不同的珊瑚枝叉可以融合在一起一样,他的骨头长成了一件紧身衣。”


之后的许多年,几乎再没有医生记录过更为详细的内容。札斯洛夫找到的20世纪的记录仅仅两页。医生所能遇到的处境没有比他更糟的了:他既不知道如何帮助小病人减轻痛苦,也不知道能对她焦急万分的父母说什么。他决定把FOP作为自己的一个研究方向。


作为国家卫生研究院的基因学家,札斯洛夫想要多少医疗资源就能有多少,但他想获得一些FOP的信息仍然困难重重,主要是因为找到病人实在是太困难了。札斯洛夫接收了几个转给麦库西克的病人,而且开始接收新的转诊病人。但许多医生根本不知道这是什么病,更不要说如何诊断。十年时间,札斯洛夫还是努力检查了18位FOP病人,这使得他成为了这种疾病的世界级专家。


皮珀在1987年遇到札斯洛夫时,他告诉她植入人工关节是不可行的,他有过惨痛的教训。几年以前,他在一位病人的大腿上做了活检,结果创伤导致长出了新骨头。他怀疑皮珀的医生多年前在她胳膊上做的活检导致胳膊丧失了活动能力。


在遇到皮珀之前,札斯洛夫接诊的主要是儿童,他们的父母也没有告诉他们未来的命运。但在皮珀身上,札斯洛夫可以感觉到她深深地陷入了孤独之中,她以为没有人能对她的经历有一点点了解。于是虽然札斯洛夫开不出任何药方,他觉得他可以让她和他的其它病人接触一下。


对皮珀来说,札斯洛夫给她的18个名字是个意外之喜。“我觉得,我有必要做些事情让大家联系起来,让每个人知道原来还有这么多人,”她说。回到佛罗里达之后,她给名单上的每一个人寄出了一封信和一份问卷。有些札斯洛夫的病人已经去世了,但还在的11个人回了信:一位艺术家和一位会计,一个小男孩还有一位中年女性。


皮珀给每个人回了信,她和他们成为了朋友。为了能第一次亲眼见到与她有相同疾病的其他人,她开始着手安排大家见面。“我只是以为每个人看起来都会和我差不多,”她告诉我。但FOP变化无常,每个人僵硬的地方不同。皮珀遇到的一个女人已经完全动不了了,只能用床推着走。另一个人的躯干向后仰着。皮珀还遇到一个女孩由于误诊失去了左臂:她的医生以为她左臂的肿块是肿瘤,于是进行手术切除,可她的胳膊出现无法控制的出血,最后只好截肢。


皮珀每年给大家发四次消息通讯,她称之为“FOP联系报”。其中收集了大家发给她的问题——如何准备手术?如果下巴动不了了,怎样进食?——并附上其他读者发来的解答。但她有更大的雄心壮志:她想为FOP研究筹款,也许能找到治愈方案。她成立了国际进行性肌肉骨化症协会(IFOPA),总共有12位创始会员。


皮珀没有意识到这个想法有多么不切实际。FOP从来都不是札斯洛夫的主要研究目标。作为国家卫生研究院人类基因部门的主任,他发现了全新的一系列抗生素,在1980年代后期,他离开了国家卫生研究院,前往费城儿童医院进行这些药品的开发工作。他的离职意味着没有人——全世界连一个科学家都没有——在寻找FOP的病因了。


而且也没有人愿意。札斯洛夫在科研机构里位高权重,他可以研究他想去研究的疾病。而对于希望积累资历与名气的年轻医生来说,研究罕见病的风险很大。同比FOP常见10万倍的疾病相比,两者的复杂程度其实是一样的。但是可供研究的病人如此之少,研究出不了结果的可能性就很高。当国家卫生研究院负责拨款的专家们要选择资助哪些项目时,这么高的风险常常会把他们吓跑。


皮珀的想法如要实现,她需要找到一个愿意用自己的或她的职业生命冒险的人。


2012年11月的一天,我来到了弗雷德里克·卡普兰的诊室,他是宾西法尼亚大学骨外科分子骨科医学教授。61岁的卡普兰教授正盘腿坐在检察室的地板上,他身材不高,言谈举止一丝不苟,他穿着蓝色衬衣配黑裤子,戴着一条满是人脸的领带,这些人脸看起来好像都是孩子画上去的。


“幼儿园好不好玩?”他扬起脸问道。


他对面的椅子上坐着乔伊·荷里伍德,是一个来自新泽西州Bridgewater的深色头发的5岁男孩。他的父母苏珊妮和乔坐在检查室的一角。乔伊喜欢坐得比医生高。他笑着低头看着卡普兰,把腿放到椅子的扶手下面,然后又滑到另一边的扶手下面。“我坐了巴士,”他说。


“乔伊,我们来玩你说我做吧。”卡普兰站了起来,用手拍身体的另一边。乔伊从椅子上跳下来,也一样站着。卡普兰把头转到左边看着乔伊的父母。乔伊没有转动脖子,而是转动脚来移动整个身体。卡普兰又转了回去,把手伸向天花板。乔伊把手斜着伸向两边。


“他还是挺能适应的,”乔说。“学校里发现他用脸来拨动开关都吓坏了,于是他们给了他一根棍子。”


“我们可以把这件好看的衣服脱掉吗?我想检查一下你的背。”卡普兰问道。


乔伊让苏珊妮把他的衣服拉过头,他背上的两个桔子大小的肿块露了出来,上面都能看到淡淡的血管。


乔伊生下来也是大脚趾变形,和皮珀还有大多数FOP患者一样。几个月后,他的背上出现了一个肿块。苏珊妮告诉我:“我看到肿块的时候,我说:‘这肯定不正常。’”


乔伊的症状时隐时现,但一直都没有出现明显特别严重的征兆,直到2011年秋季他四岁时,他的脖子里有骨头长出来,脖子僵硬得像石头一样。荷里伍德一家被转到了卡普兰这里,他已经取代札斯洛夫成为了世界顶尖的FOP专家。几个月后,乔伊的右臂与肋骨融合在了一起,他的背上也出现了更多的肿块。


乔伊在一边嚼着椒盐饼干,他的父母向卡普兰询问丧失听力(有时年幼病人的耳骨会融合在一起)的风险,以及卡普兰其他病人所出现的症状。


“我见过来自世界各地的700位FOP病人。很明显,有许多不同的划分方法可以用来对病人进行分类,”卡普兰说。一对同卵双胞胎,其中一个可能病情较轻,而另一个则已经离不开轮椅了。有些病人在儿童期骨骼会暴发式生长,之后突然停止,原因也无法解释。“我发现(他们的)症状归于沉寂了许多年。”


“所以说很难预测,”乔说,但愿如此。


苏珊妮看了看乔伊,说:“我的儿子每天就是这样,我不想他回想自己的童年时会说:‘我的父母总是愁眉苦脸。’”


“你们来到我这里,我们就只专注于FOP这种病,”卡普兰告诉她。“有件事非常重要,对乔伊也非常有帮助,就是竭尽全力保证他的安全,然后忘记这种病。”他耸了耸肩。


卡普兰自从1970年代末开始从事骨外科医生这一职业以来,治疗过种类广泛的常见骨骼疾病,如骨质疏松和佝偻病。但是在1980年代中期,他开始对基因学产生了兴趣。他觉得,也许对他施治的许多病人来说,一管DNA可能会比骨锯更有效。


1988年,卡普兰遇到了札斯洛夫。札斯洛夫这时刚刚离开国家卫生研究院去了费城,但他仍然希望能找到人来接手他的FOP研究。他通过自己在宾大的关系得知了卡普兰对基因学有兴趣,所以当他后来在一间诊所看到卡普兰时,他做了自我介绍并马上问卡普兰是否听说过这种疾病。


卡普兰还确实有两位患有这种疾病的成年病人,但他对此并无特别关注。于是札斯洛夫告诉卡普兰,他在酝酿一个想法。有些科学家最近将一种称为BMP的蛋白质注入小鼠体内,结果长出了小的骨粒。札斯洛夫想知道,会不会FOP的秘密就在于这额外的BMP。


他看得出来卡普兰颇感兴趣,于是建议共同研究这种疾病。


卡普兰告诉他:“我觉得你不会想让我加入你的实验室。我是骨外科医生而不是科学家。”


札斯洛夫仍然坚持,并且说自己最近预约了几位年幼的FOP病人,希望卡普兰能来看一看。其中有一个女婴叫蒂芙尼·林卡。


“就是这样,”卡普兰告诉我说。“在成人那里,你所见的都是过去。而当你看一个孩子,就像看见一幢美丽的大楼,然后有一架飞机将要撞毁它。”


于是卡普兰在札斯洛夫的一间实验室里有了一块地方来开始工作,并且学习如何进行分子生物学实验。不到两年,他的执着甚至已经超过了札斯洛夫,他全身心地投入了FOP研究当中。他的同事都感到困惑不已;在当时,研究罕见病仍然相当于自毁前途。“他们会说:‘你研究这个绝对是疯了,’”卡普兰回忆说。


与此同时,皮珀正在佛罗里达构建她的网络。如果一个家庭有人诊断出FOP,他们会历经周折找到她的这家协会向她咨询。她所受过的社会工作教育就派上了用场,她会教吓坏了的这一家人如何带病生活。“她让我充满希望,”荷莉·拉普拉德是一位来自康涅狄格州的女性,她第一次见到皮珀时才16岁。“她跟我讲了她是如何上大学,如何取得学位,如何成立这个协会,以及所有和她成为朋友的这些人们。”


皮珀经由札斯洛夫认识了卡普兰,并邀请他担任IFOPA的医学顾问。皮珀会不定期地为病友和他们的家人组织聚会,到时卡普兰也会飞来佛罗里达参加。这样的聚会对他来说难得的机会,只要一个周末他就可以看到几十个病人,并且通过检查和交流,卡普兰慢慢得以了解FOP的整个发展历程。


这个团体给卡普兰的远远不止他们的故事和DNA:他们开始筹款。尼克·伯加德,他的儿子尤德在3岁时诊断出FOP,他在马萨诸塞州组织了一场高尔夫球赛,筹得3万美元。这笔款项使得卡普兰在1991年举办了第一场关于FOP的国际科学会议。其他家庭还举办了烧烤、冰上钓鱼赛、游泳马拉松和宾果游戏。仅2012年,皮珀的协会就筹得了52万美元的研究经费。这笔钱并不算多,这么说吧,国家卫生研究院单在糖尿病研究上每年的经费就是10亿美元。但这笔钱对于想跳出罕见病研究陷阱的卡普兰来说就意义重大。IFOPA的筹款——还有其他个人捐款,他在宾大的教授职位也有捐款资助——使得他可以专心致志地研究FOP,到如今已有20多年。


1992年,卡普兰聘请了一位专职的基因学家爱琳·肖尔,帮助他建立了一间专门的FOP实验室。肖尔在研究生期间研究果蝇幼虫;博士后研究期间,她研究哺乳动物细胞发育为胚胎的过程中使得细胞聚在一起的分子。肖尔完全不了解FOP,但卡普兰并不在意,他关心的是她作为基因学家在发育方面的专长:身体发育成形之谜。


一开始,他们想了解疾病的发展机理。根据与病人的交谈,他们了解到哪怕是肌肉的轻微损伤都可能导致骨头的生长。从床上滚下来,或是红灯前的急刹都可能引起炎症——就是出现肿块,可能会也可能不会导致长出新的骨头。去看牙医也可能会出问题,如果嘴张得太大。甚至在二头肌上的一针流感疫苗都有可能。有些炎症会自然消退,没有任何问题,而另一些则会长出赘生骨。


大多数病人在5岁时出现第一块赘生骨。多余的骨骼通常从脊柱向外生长,从脖子向下蔓延。到15岁时他们上半身的运动能力基本丧失殆尽。


90%的FOP病人起初都会被误诊,许多医生在意识到问题之前都会取活检。“我看到伤疤就会问病人父母,‘你可以帮我找来活检标本吗?’”卡普兰说。“因为它肯定就放在某个柜子里。这些标本如同金矿一般。”


通过对活检标本的研究,卡普兰,肖尔以及他们的学生发现了FOP的微观发展历程:在炎症初期,免疫细胞进入受损的肌肉组织,但不是修复损伤,而是消灭它。然后有几个祖细胞会进入这一空当,在某些情况下就会成为赘生骨。


“所以并不是肌肉变成了骨头,而是被骨头取代。”肖尔说。


肖尔和卡普兰的所有观察结果都非常符合札斯洛夫的最初理论:细胞产生了太多的BMP,于是导致了FOP。为了证实这一点,肖尔和卡普兰为他们的病人采了血样(值得一提的是,这一操作并不会导致赘生骨)。1996年,他们在《新英格兰医学杂志》上撰文称,病人血细胞中有一种蛋白质的含量过多,称为BMP4。这是科学家们第一次找到了第二副骨骼的分子标记,他们希望可以找到治愈的方法。


80%的罕见病由基因突变引起。例如,重症综合性免疫缺陷——又称为“泡泡男孩”病,病儿没有免疫系统——最常见的原因是IL2RG基因发生了改变。通常情况下,该基因帮助引导免疫细胞发育。如果没有引导信号,就没有完整的免疫系统,也就无法抵御感染。


要治疗罕见病,首先要寻找受损基因。卡普兰和肖尔怀疑FOP的根源是基因突变,从而导致人体产生了太多的BMP4。在1990年代初,他们还没有今日这般先进的基因组排序手段,于是他们开始在2万个人类基因中缓慢地排除。


“根据已经掌握的FOP知识,我们进行合理猜测,‘我觉得这个基因有可能是,’”肖尔告诉我。“然后我们对它进行排序,寻找突变。”


第一个要研究的,当然是产生BMP4的基因。卡普兰和肖尔将这一基因从FOP病人细胞中取出,排序,再与正常人的基因进行对比。不幸的是,对比结果完全一致。


当卡普兰的同事们听到这个令人失望的消息后,他们也对他表示惋惜,他们说,BMP4基因发生了突变,这本来应该是多么不错的结局啊。卡普兰继 续寻找他的答案,如果问题不在这个特定基因上,他推断可能会是某个已知的相关基因。在1990年代晚期,科学家们发现了几个其它基因,BMP4要通过它们才能发挥效力——比如说,必须有它的参与才能让蛋白质工作的基因,还有用于生产受体来和蛋白质结合的基因。卡普兰和肖尔一个基因一个基因地排查,年复一年,但一直没有找到FOP病人的独特突变。


与此同时,IFOPA建立了一个网站,这个网站吸引了在网络上焦急寻找答案的父母们,许多来自其他国家。协会成员们设法安排了一些家庭,以及想了解如何诊断此疾病的外国医生参加聚会。这些医生回去后,又会帮忙更多的病人加入网络。这个群体越来越大,卡普兰最终找到了亲子两代同样患病的家庭。


对家庭进行研究是准确查找突变基因的最佳途径之一。通过对比亲子两代的DNA,基因学家可以找出某些必然意味着失常的基因区段。因为大多数FOP病人没有后代,卡普兰和肖尔以为这个方法无法采用。但之后的病人在线网络带来了惊喜:一个在巴伐利亚的家庭,还有一个韩国的,一个亚马逊的。总共找到了七个家庭;卡普兰去拜访了其中几个并采集了血样。


回到费城,肖尔和她的同事检查了血样中的DNA,缩小了FOP基因可能藏身的位置。2005年,他们最终发现它位于2号染色体中的某一小段里。肖尔说:“这是一个重大进步,但在那里还有几百个基因。”


非常凑巧的是,罗切斯特大学的科学家刚刚研究过这几百个基因中的一个。他们发现这个称为ACVR1的基因产生一个受体。该受体捕获BMP蛋白并向细胞释放信号。卡普兰写到,科学家们描述ACVR1的内容写在论文不起眼的地方,但是,“就是它”。


肖尔和她的同事检查了FOP病人的这个基因。在每个病人的细胞中都出现了同样的突变,而且恰好都在同样的位置。他们又把结果检查了两遍,三遍,又写了一篇论文介绍了这一突变,卡普兰和肖尔计划开一个新闻发布会。在2006年春天,卡普兰给皮珀打了电话,告诉她这个消息。她一直不相信自己能活到听到这个消息的那一天。


他说:“我们要你来一趟费城,我们找到了这个基因。”


罕见病是人体生物学的天然实验。一个基因的微小改变可能导致完全不同的结果——反过来说,我们也得以窥见,在正常情况下人体是如何运作的。正如在17世纪发现血液循环的英国医生威廉·哈维在350多年观察到的那样,“与其说自然从不愿将她的秘密示人,不如说她更喜欢把她杰作的蛛丝马迹留在意外之地。”


以珍妮·皮珀的第二副骨骼来说:在许多方面它都极为正常。赘生骨有骨髓。如果骨折了,也能很好地愈合。它跟其他哺乳动物、爬行动物和鱼的骨骼都非常相似。在所有这些动物里,骨骼的发育都受到同系列的一组基因控制——我们在脊椎动物之前的祖先的身体发育就是由这一组基因控制,它比骨骼本身还要古老。


不正常的是这些骨骼形成的时间。通常只在胚胎中才会有新的骨头生长出来。随着幼儿长大,这些骨骼会变长变大;如果发生骨折,新的细胞会修复它。但几乎没有人在离开子宫之后还有新的骨骼萌发出来。


找到FOP突变非常意外,但卡普兰和肖尔仍然不明白它是如何发挥作用的。他们开始研究幼年病人的乳牙,以及进行过基因改造的小鼠,以观察突变的影响。七年后,他们才逐渐理解突变的深远影响。ACVR1受体通常捕获BMP蛋白,并将信号转给细胞。但在FOP病人那里,受体过于活跃,发送的信号太强,持续太久。在胚胎骨骼中,这种影响还不易察觉,比如说只是大脚趾变形。只有在出生后,突变才会让人注意到它的存在。肖尔和卡普兰发现,方式之一就是劫持身体正常的愈合过程。


比如说手肘有块瘀青,有少量肌肉细胞死亡。免疫细胞会蜂拥而至来清除损伤,之后是干细胞来再生组织。这两种细胞工作时,会通过分子信号进行对话。肖尔和卡普兰怀疑BMP4在对话中起到重要作用。在某些FOP病人那里,这种对话就像大喊大叫一样。干细胞开始超载,导致免疫细胞不仅是清除损伤,而是开始杀死健康肌肉细胞。免疫细胞反过来给干细胞创造了一个奇怪的环境。这些细胞已经不是来处理瘀青,它们的行为如同还处在胚胎期一般。它们也没有产生肌肉细胞,而是长成了骨头。


对FOP病人来说,新的骨头是灾难;但在其它情况下,它可能是幸事。比如说有的人生来缺失了一块骨头,还有的人骨折后新骨没能再生。随着人们年龄的增长,骨骼愈加脆弱;旧的骨头慢慢消失,而成骨干细胞努力再生来弥补。


FOP可能是一种极为罕见的骨骼疾病,但低骨密度则不是:50岁以上的人口中,61%的女性和38%的男性会有此问题。骨质流失得越多,就越可能变为骨质疏松。仅在美国如今十位老人中就有将近一位患有此症状。医生们多年来一直在寻找方法以补充部分骨质。有些方法有一点作用,而另一些,比如雌激素替代疗法,已经对许多女性产生了严重的副作用。


让人长出第二副骨骼并不是治疗骨质疏松的方法。但如果卡普兰和他的同事们能够解开这一系列基因(ACVR1也在其中)之间的相互关系,他们就有可能发现如何在某些情况下利用一种高度可控的FOP变体来让骨骼重新生长。“就像设法控制原子弹核心的链式反应,”他告诉我说:“让它变得更加安全可控,就像核反应堆一样。”


研究一种罕见疾病从而意外发现更常见疾病的新疗法,这并不是第一次。在1959年,国家心脏研究院的唐·弗雷德里克森发现了一种奇怪的失调症状,如今称为Tangier症,它会导致躯干变为橙色。他发现变色是因为体内的胆固醇积累过多。40年后,科学家找到了引起Tangier症的突变基因,并搞清楚了它是如何帮助细胞吸收与排出胆固醇的。如今研究人员们正在研究药物来增强这一基因的作用,作为降低心脏病风险的一种方法。


但是直到最近,医学界才正式承认了罕见病所揭示的“自然之谜”的内在价值。


在宾州大学的卡普兰办公室,就像一只整装待运的集装箱一样,塞得满满当当。我在11月去采访他时,他只能侧身穿过桌子和装满X光片和病历的文件柜之间的狭窄空间。房间里摆满了病人的照片,连小小的窗户都挡住了一块。


卡普兰指着一张蒂芙尼·林卡的照片,正是还是婴儿时的她,促成了他把自己的事业全部倾注在FOP上。他告诉我说,就在今年7月,23岁的林卡去世了。“今年很不容易,”他说。


但当我与年轻的病人交谈时,他们的乐观让我非常惊讶。在1980年代,皮珀还得打出一封封的信来联系十几个其他病友。如今,如果有人诊断出FOP,只要登录Facebook,提出问题——比如自己再也不能把杯子举到嘴边,要怎样喝水——马上就会在几百个病友中有人来回答他的问题。


现在FOP病人群体里一个经常谈到的话题,就是找到治愈方法,或至少是治疗方法,可能并不遥远。因为卡普兰,肖尔和其他科学家们已经破解了疾病的发展机制,已经出现了一些颇有前途的药品可能控制病情。例如在费城儿童医院,研究人员已经在测试一种新药,其原理是一种可以阻断传输信号的特殊分子,从而阻止祖细胞发育为骨骼,它已经可以阻止FOP小鼠长出赘生骨。


寻找治愈药物的工作正在加速进行,部分原因是有一些新项目专门致力于促进罕见病研究。哈佛医学院的一个科研团队正在研究一种不同的药物疗法,他们正是受益于这些项目。在2007年进行的一项扩大实验中,科学家们在斑马鱼胚胎中试验了7000多种FDA批准的化合物,用于观察是否对动物发育有影响。其中一种分子导致了斑马鱼尾鳍根部消失。而科学家进一步对该化合物进行研究后发现,它能与几种受体结合,其中包括ACVR1——正是肖尔和卡普兰最近发现的那种在FOP病人那里过于活跃的受体。


哈佛的研究人员希望了解该药物是否可以用于治疗FOP。他们进行了药物改良,制造出一种新药,相比于其它受体,它对ACVR1的结合效果更加显著。他们将其用于患有类FOP症状的小鼠,降低了ACVR1受体的信号强度,因此阻止了新骨形成。


哈佛团队在2008年发表了研究成果后,却未能找到一家愿意投资进行该药物人体实验的医药公司。问题并不在于罕见病药品难以营利。实际上药品一旦上市,利润还是相当不错的。保险公司会愿意将这种每年要支出几万美元的药品纳入医保范围,因为如果药物有效,则可以减少更为昂贵的护理费用。但将新药投入市场是一场极为昂贵的赌博——虽然有可能治疗一种罕见病,但医药公司不愿冒险。


2011年,哈佛科学家找到了支持者:一个国家卫生研究院的新项目,叫做治疗罕见与被忽略疾病。由于医药机构面临严峻的经济形势,它们很难批准罕见病药物研发,该项目正是用于支持此类药物研发,而且需要科学家参与。


“他们就像是医药公司,而我们是科学顾问,”一位哈佛科学家肯·布洛赫说,“在我看来,因为它填补了这个空缺,所以非常棒。”国家卫生研究院项目的研究人员目前正在对哈佛团队的药物进行临床前的小鼠测试,确认其不含有未知的毒副作用。而且他们也在改良该药,努力寻找药效更好的品种——全部都是为人体临床实验在做准备。


如果这种药物,或是任何其它药物进入了临床实验阶段,还将面临另一组障碍。用于治疗常见疾病如糖尿病的药物在实验时通常需要几千名病人。如此大的规模保证了统计学上的样本数量,从而可以确认药物确实有效;而且科学家可以发现只会影响较少数病人的副作用。但即使算上美国全部的FOP病人,实验规模仍然只够常规实验的零头。


近几年来FDA已经对这一困境有了一些回应,放宽了对罕见病药物的许可。如果医生无法为临床实验找到几千名病人,现在已经可以进行小规模实验了,只要满足某些原则即可。比如,在小规模实验中要取得每个对象的详细病历,这样更有利于搞清楚他或她对于某种药物的个体反应。


然而这种策略如要成功,需要有较高比例的罕见病患者愿意参加临床实验,因此像皮珀这样的人所做的工作就显得无比珍贵了。多亏她建立了这样一个活跃的全球患者社区,如今任何FOP药物的临床实验都可以找到几百位潜在的参与者。


20岁的哈里·伊斯特雷克


有一次我去费城采访时,卡普兰带我去见了哈里。我们在费城内科医师学会门口的柱廊会合,这是一个成立于1787年的医学会。卡普兰带着一条满是骷髅的领带。我们走了一段楼梯下到位于地下的马特博物馆,里面收藏了各种吓人的医学标本。穿过连体婴儿标本、爱因斯坦的几片大脑和一具变成了肥皂的尸体,我们来到了一个玻璃柜前,一位管理员打开了柜门,一具完全超乎想象的骷髅出现在我们眼前。


哈里死后的骨架


这是哈里·伊斯特雷克的骨骼,他患有FOP,在他于1973年去世前不久他决定把遗体捐出供科学研究之用。哈里站在那里,一条腿向后弯曲,好像准备踢出一个足球,另一条腿的关节不自然地向前弯着;他的胳膊放在身前;他的背和脖子弯向一边,因此他的眼窝总盯着地板。通常要展出一具骨架之前,需要用金属丝和螺栓把骨头固定在一起。伊斯特雷克的骨架却几乎不需要这些,它自带“支架”,它本身的骨骼外面覆盖着一层由骨刺、骨板和花卷似的骨片组成的结构。


“我第一次见到哈里时,我就站在这里,被他迷住了,”卡普兰告诉我,用一束红色激光指着哈里颈部的一条韧带,它已经变成了结实的硬条,从他的后脑处连到了肩部。“我仍然在从他这里学习。”


正是由于卡普兰对FOP的执着研究,如今珍妮·皮珀可以真实地想象有这么一天——也许只要再过几年——像她这样的病人只要吃下一片药就能控制住过度活跃的骨骼,他们也许只要在有炎症时吃一片,或每天预防性地吃一次。甚至在最好的情况下,药物可以帮他们回到生病之前,让医生可以通过手术来除去多余的骨头,而不再有长出赘生骨的风险。


54岁皮珀的已经进入了FOP晚期,她并不期望医学上的突破能为她带来福音,但她仍然乐观地相信她年轻的病友们可以,而且在遥远的未来,也许有一天这第二副骨骼只会出现病理医学展览上。到那时能让我们想到皮珀的真实生活的,就只有哈里·伊斯特雷克了,马特博物馆里的他仍在凝望,提醒着我们,基因里的小小改变会带来怎样的可怕变化。


(完)


CARL ZIMMER是纽约时报和探索杂志的特约编辑和专栏作家,定期发表有关科学题材的文章。


附:另外几幅哈里的图片,来自IFOPA网站。

译者注:我想,大家看到开篇那张图片时,因为看不到太多细节,所以感受不会太明显。但读到对症状的描述时,一定会有一种蚂蚁啃骨头的感觉,这就是我在翻译时感觉。为了更准确地了解这种我从未听说过的疾病,我在维基和IFOPA网站找到了哈里的其他图片,于是立即对如芒在背有了深刻体会。可以想像哈里带着僵硬的身体,以及这些骨刺生活了40年是一种怎样的煎熬。


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利维坦”(微信号liweitan2014),也就是我本人吴淼(写诗的时候叫“二十月”)的订阅号,纯粹个人兴趣——神经基础研究、脑科学、诗歌、小说、哲学……乱七八糟的什么都有。反清新,反心灵鸡汤,反一般二逼文艺,反基础,反本质,不以商业化为目的,也不追求所谓用户数量,喜欢就来看看,没准儿能给你些启示,不喜欢就麻烦你手一哆嗦取消对我的关注。